彰顯“中國(guó)學(xué)者+本土新藥”組合的強(qiáng)勁實(shí)力

灣區(qū)時(shí)訊 2024年5月31日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開(kāi)展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析結(jié)果被2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）收錄為口頭報(bào)告，由張力教授在ASCO會(huì)上做口頭報(bào)告。研究結(jié)果同步被國(guó)際頂尖權(quán)威期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（Journal of the American Medical Association, JAMA）在線發(fā)表（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。

HARMONi-A研究是首個(gè)比較了依沃西單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC療效的雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)的III期研究。“依沃西單抗聯(lián)合化療”突破EGFR-TKI治療后耐藥的臨床困境，為EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)全新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。HARMONi-A研究也彰顯了“中國(guó)學(xué)者+本土新藥”組合的強(qiáng)勁實(shí)力，是國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)國(guó)產(chǎn)首創(chuàng)雙抗新藥方案的認(rèn)可。

本文的通訊作者是中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授，共同第一作者包括中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授、趙媛媛主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師等。

EGFR-TKI是EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但獲得性耐藥不可避免。目前臨床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治療進(jìn)展患者，最佳的治療選擇仍然有限。

2021年11月，張力教授牽頭的III期HARMONi-A研究在中國(guó)啟動(dòng)，全國(guó)55個(gè)研究中心共納入322例EGFR-TKI治療失敗的非小細(xì)胞肺癌，隨機(jī)（1:1）接受依沃西單抗（n=161）或安慰劑（n=161）聯(lián)合培美曲塞+卡鉑Q3W 4個(gè)周期治療，隨后接受依沃西單抗+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞的維持治療。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)由獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的意向治療（ITT）人群的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

經(jīng)過(guò)近3年的多中心雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)的III期研究，HARMONi-A研究呈現(xiàn)出令業(yè)界驚喜的結(jié)果。

創(chuàng)紀(jì)錄：延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%

截至2023年3月10日，中位隨訪時(shí)間為7.89個(gè)月，期中分析結(jié)果顯示，依沃西單抗聯(lián)合方案相比化療可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（7.06個(gè)月vs 4.8個(gè)月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)54%。

依沃西單抗聯(lián)合化療在3個(gè)月（94.7%對(duì)69.7%）、6個(gè)月（55.4%對(duì)33.1%）和9個(gè)月（37.9%對(duì)18.3%）的無(wú)進(jìn)展生存期率均高于單獨(dú)化療。

亞組分析顯示，幾乎所有預(yù)設(shè)亞組都觀察到與總?cè)巳阂恢碌臒o(wú)進(jìn)展生存期獲益，并具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在接受第三代EGFR-TKI治療失?。℉R 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、基線有腦轉(zhuǎn)移（HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73）、EGFR突變?yōu)?9號(hào)外顯子缺失（HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73）以及T790M突變陽(yáng)性（HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54）的患者亞組中，依沃西單抗聯(lián)合方案均顯示出無(wú)進(jìn)展生存期獲益優(yōu)勢(shì)。

意向治療人群（ITT）的無(wú)進(jìn)展生存期

腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存期

不伴有腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存期

HARMONi-A方案的獲益優(yōu)勢(shì)

傳福音：緩解率更高，長(zhǎng)期獲益趨勢(shì)明顯

依沃西單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療組的客觀緩解率（ORR）為50.6%（95% CI 42.6-58.6）和35.4%（95% CI 28.0-43.3）。截至2023年12月，中位隨訪時(shí)間為17.6個(gè)月，依沃西聯(lián)合方案中位總生存期為17.1個(gè)月，對(duì)照組中位生存期為14.5個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析顯示，依沃西單抗聯(lián)合方案組觀察到生存期有明顯延長(zhǎng)趨勢(shì)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。

OS生存曲線圖

研究結(jié)果表明，HARMONi-A方案整體安全可控，兩組間常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。兩組的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）發(fā)生率分別為61.5%和49.1%，其中最常見(jiàn)的為化療相關(guān)不良事件。≥3級(jí)免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率分別為6.2%和2.5%；≥3級(jí)VEGF相關(guān)不良事件發(fā)生率為3.1%和2.5%。

領(lǐng)風(fēng)向：彰顯中國(guó)學(xué)者在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的引領(lǐng)地位

目前第三代TKI在全球大多數(shù)地區(qū)已成為EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。根據(jù)當(dāng)前《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）臨床實(shí)踐指南》和《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，第三代TKI治療進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的雙重化療。

HARMONi-A方案顯著改善了EGFR-TKI經(jīng)治后非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療，依沃西單抗聯(lián)合治療組和化療組分別有86.3%和85.1%，腦轉(zhuǎn)移患者分別有21.7%和23.0%。依沃西單抗聯(lián)合化療顯著改善了意向治療人群的無(wú)進(jìn)展生存期。亞組分析還顯示，在接受第三代EGFR-TKI治療的患者中，無(wú)論是在一線治療還是二線治療中使用依沃西聯(lián)合化療，均顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期。

2024年5月，依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。同時(shí)，依沃西單抗聯(lián)合化療用于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變、局晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC的國(guó)際多中心III期HARMONi研究已經(jīng)在高效開(kāi)展中，這項(xiàng)來(lái)自中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新方案有望改寫(xiě)全球EGFR-TKI耐藥的EGFR突變nsq-NSCLC的治療格局，彰顯了中國(guó)學(xué)者在腫瘤免疫治療臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38820549/

通訊員/文朝陽(yáng) 陳鋆 鄭敏珊 方文峰

責(zé)任編輯/劉秀