Angew. Chem.：鈀催化的不對(duì)稱Heck/羰基環(huán)化反應(yīng)：多種手性氧化吲哚螺環(huán)的合成及應(yīng)用

含手性季碳氧化吲哚螺內(nèi)酯/內(nèi)酰胺化合物存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中。例如從中藥薏苡外皮中分離出的Coixspirolactams A-C，從黃花三寶木枝條中提取的Trigolutes A-C和手性制備柱分離的CRTH 2受體拮抗劑。因此，這類化合物骨架的手性合成一直是有機(jī)合成化學(xué)家們關(guān)注熱點(diǎn)。

目前已報(bào)道的手性合成季碳氧化吲哚螺內(nèi)酯/內(nèi)酰胺策略有一定的局限性：都必須以氧化吲哚或其類似物出發(fā)，使用手性硫脲等小分子催化劑，并且只能合成單一的氧化吲哚內(nèi)酯或內(nèi)酰胺骨架（Org. Lett.2014,16, 1802-1805；Chem. Eur. J.2016, 22, 3865-3872；J. Org. Chem.2016, 81, 5362-5369）。而金屬鈀催化的羰基化反應(yīng)無(wú)疑是合成內(nèi)酯/內(nèi)酰胺的最便捷的方法之一。但是，手性配體誘導(dǎo)的不對(duì)稱羰基化反應(yīng)仍然存在一定的難度。在碳鈀中間體不能進(jìn)行β-H消除的情況下，插入一氧化碳，高立體選擇性構(gòu)建含手性季碳中心的不對(duì)稱羰基化反應(yīng)更是寥寥無(wú)幾。2018年7月，巴西坎皮納斯大學(xué)Correia教授首次報(bào)道了不對(duì)稱的Heck/羰基化Suzuki偶聯(lián)/酯化反應(yīng)。該反應(yīng)使用手性雙氮配體合成了一系列含有手性季碳的酮和酯類化合物，立體選擇性最高可達(dá)96%ee（Angew.Chem. Int. Ed.2018, 57, 12067-12070）。

近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)研究員和羅爽副研究員團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了鈀催化的不對(duì)稱Heck/羰基環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)在烯烴，一氧化碳插入后，與分子末端羥基/胺基發(fā)生酯化/酰胺化，是一種合成手性季碳氧化吲哚螺內(nèi)酯/內(nèi)酰胺的通用方法。值得一提的是，螺環(huán)大小可以通過(guò)烯基與末端親核原子的距離進(jìn)行調(diào)控。

在優(yōu)化條件下，該反應(yīng)能以很好的產(chǎn)率和立體選擇性獲得手性氧化吲哚螺γ-和δ-內(nèi)酯。通過(guò)單晶X射線衍射，內(nèi)酯化合物2e的絕對(duì)構(gòu)型為R?；衔?i能在酸性條件下輕松脫去吲哚N原子上的保護(hù)基，得到天然產(chǎn)物Coixspirolactams A。通過(guò)旋光值對(duì)比，首次鑒定Coixspirolactams A的絕對(duì)構(gòu)型為R。

除此之外，當(dāng)?shù)孜锬┒擞H核基團(tuán)為胺基時(shí)，能以最高高達(dá)99% ee得到相應(yīng)的手性氧化吲哚螺γ-內(nèi)酰胺化合物。研究發(fā)現(xiàn)，只有末端胺基上的取代基為芳基時(shí)，反應(yīng)才能順利發(fā)生。當(dāng)末端N原子上取代基為對(duì)甲氧基苯基時(shí)，芳基可在氧化條件下脫去。通過(guò)單晶X射線衍射，內(nèi)酰胺化合物4r的絕對(duì)構(gòu)型為R，與內(nèi)酯一致。由于相應(yīng)底物制備問(wèn)題，手性氧化吲哚螺δ-內(nèi)酰胺能通過(guò)內(nèi)酯化合物2a開環(huán)再關(guān)環(huán)獲得，并且保持ee值不變。與此同時(shí)，運(yùn)用該方法為核心步驟，首次實(shí)現(xiàn)了CRTH 2受體拮抗劑的不對(duì)稱合成。在手性內(nèi)酰胺化合物4m的衍生化中成功引入多個(gè)手性中心，增加了結(jié)構(gòu)的復(fù)雜與多樣性。

該研究成功開發(fā)了一種合成手性季碳氧化吲哚螺內(nèi)酯/內(nèi)酰胺的通用方法，并且在鈀催化的不對(duì)稱Heck/羰基環(huán)化反應(yīng)中取得突破。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，文章的第一作者是中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院2018級(jí)博士研究生胡華安子。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：21532009, 21772198, 21871268)和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的支持。

Enantioselective Synthesis of 2-Oxindole Spiro-fused Lactone and Lactam via Heck/Carbonylative Cylization: Method Development and Applications

Huaanzi Hu, Fan Teng, Jian Liu, Weiming Hu, Shuang Luo*, and Qiang Zhu*

Angew. Chem. Int. Ed.，2019，DOI: 10.1002/anie.201904838 and 10.1002/ange.201904838