學者網(wǎng)訊（編輯/劉伶 通訊員/楊柳）胃癌在全球癌癥發(fā)病率和癌癥相關(guān)死亡率中均位列第五^[1]。東亞地區(qū)疾病負擔尤為沉重，尤其是中國，全球超過一半的胃癌患者在中國^[2]，每年新發(fā)病例約為68萬例，大部分患者診斷時已為進展期胃癌^[3]。

盡管幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）作為I類致癌物早已被學界公認，但僅有不到5%的幽門螺桿菌感染者會發(fā)展為胃癌^[4]。這一現(xiàn)象提示，除Hp之外，還有其他微生物因素在胃癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。然而，這些非Hp微生物究竟如何影響胃癌，學界仍在探索之中。

近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院房靜遠院士團隊聯(lián)合華大基因科研團隊，在國際醫(yī)學期刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了重要研究論文，這也是該團隊在Gut論文^[5]發(fā)表后的又一重大進展。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者的腸道中，有一群原本屬于口腔的產(chǎn)乳酸菌“離家出走”并在腸道定植，不僅形成共生網(wǎng)絡(luò)，還通過異常的乳酸代謝推動胃癌進展。這項研究不僅揭示了“口腔-腸道菌群軸”在胃癌中的關(guān)鍵作用，更為胃癌的無創(chuàng)早期篩查和精準干預提供了全新的生物標志物。

圖源：Cell Reports Medicine

腸道里的“不速之客”：口腔菌株的跨界遷移

為了找出與胃癌相關(guān)的特定細菌，研究人員對317例個體、404份糞便與唾液樣本進行高精度宏基因組測序。結(jié)果顯示，與慢性胃炎患者相比，胃癌患者腸道中共有28種細菌存在顯著差異。其中23種細菌在胃癌患者的腸道中顯著富集，5種則呈現(xiàn)減少趨勢。進一步分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腸道中富集的這23種菌種里，有20種都是既能在口腔、又能在腸道檢測到的“共享物種”。

這些細菌真的是從口腔“搬家”到腸道的嗎？研究團隊接著對87例配對的唾液-糞便樣本進行了菌株水平分析。他們比較了同一個體中口腔和腸道中同一種細菌的基因相似度（群體平均核苷酸一致性，popANI）。結(jié)果顯示，對于8種鏈球菌，在同一個體的口腔-腸道配對樣本中，42%至83%的比較顯示出極高的遺傳相似性（popANI>99.9%）。這為“口腔-腸道傳播”提供了直接證據(jù)。

文章摘要

口腔來源的鏈球菌是胃癌腸道菌群失調(diào)的主角

進一步研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者腸道中富集的23種微生物中，有8種屬于鏈球菌屬（Streptococcus），其中咽峽炎鏈球菌（Streptococcus anginosus, Sa）與胃癌的關(guān)聯(lián)最為強烈。

除了鏈球菌，研究人員還發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腸道中富集的物種多為產(chǎn)乳酸菌（lactic acid bacteria, LAB），包括多種乳桿菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）。這些產(chǎn)乳酸菌之間存在緊密的共豐度網(wǎng)絡(luò)，暗示它們可能通過協(xié)同作用，在胃癌患者的腸道中形成一個“促癌聯(lián)盟”。

胃癌富集型“口腔-腸道”共享菌種的共豐度網(wǎng)絡(luò)

更為關(guān)鍵的是，功能分析顯示，胃癌患者糞便中同型乳酸發(fā)酵和異型乳酸發(fā)酵通路顯著富集。特別是異型乳酸發(fā)酵通路中的所有7種關(guān)鍵酶，包括磷酸酮醇酶和乳酸脫氫酶，均在胃癌組中顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)與胃癌患者胃液中乳酸水平升高的臨床觀察相吻合。

在此基礎(chǔ)上，研究首次描繪了胃癌患者從口腔到腸道的完整微生物組圖譜，揭示了“口腔-胃-腸道”連續(xù)性的菌群失調(diào)軸。以上發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的“啟動子-促進子”（initiator-promoter）胃癌發(fā)病模型假說吻合：

• 啟動子（幽門螺桿菌）： Hp的慢性感染作為“啟動子”，引發(fā)了黏膜損傷、炎癥、萎縮，深刻破壞了胃部的微環(huán)境和生態(tài)屏障，創(chuàng)造了一個低酸的“寬松”環(huán)境 。
• 促進子（乳酸菌）： 那些“離家出走”的口腔乳酸菌作為機會主義者，趁機在受損的微環(huán)境中定植，并通過形成生物膜、大量產(chǎn)酸以及免疫調(diào)節(jié)等機制，繼續(xù)協(xié)同甚至獨立地促進胃癌的進一步發(fā)展。

這一假說解釋了為什么很多Hp陰性的患者依然會得胃癌，以及為什么根除Hp后仍存在殘余的患癌風險。這為理解Hp陰性胃癌的發(fā)病機理提供了新思路。

從機制到轉(zhuǎn)化：預測模型與臨床新方向

研究團隊基于這組微生物標志物開發(fā)出新的預測模型，在區(qū)分胃癌與慢性胃炎方面表現(xiàn)出高準確率（糞便標志物的模型預測準確率達到0.85；基于唾液標志物的模型預測準確率則達到0.87），為胃癌的無創(chuàng)風險分層和早期預警提供了有力工具。

另外，口腔唾液/舌拭子模型的表現(xiàn)優(yōu)于腸道（糞便）模型，這暗示著口腔微生物的改變可能發(fā)生得更早或更顯著。口腔唾液采集完全無創(chuàng)、患者依從性極高，極有希望轉(zhuǎn)化為胃癌的高性價比早期篩查工具；同時，本研究為破解臨床“Hp陰性胃癌”病因?qū)W難題提供了新方向，未來靶向阻斷“口-腸菌群軸”或特異性清除致病菌，可能成為腫瘤預防與輔助治療的新策略。更重要的是，該研究結(jié)合了“哈爾濱消化道腫瘤和四高篩查”民生項目的數(shù)據(jù)，相關(guān)發(fā)現(xiàn)在哈爾濱項目中得到驗證，是一個“民生+科研”的典范。

這項大規(guī)模的宏基因組研究首次以“菌株級”極高分辨率實錘了胃癌標志微生物的“口腔溯源”及其傳播路徑，不僅清晰描繪了胃癌在“口腔－腸道”軸上的微生物生態(tài)景觀，更重塑了我們對非Hp細菌在胃癌中作用的傳統(tǒng)認知，為未來胃癌的非侵入性精準診斷（尤其是唾液活檢）及微生態(tài)靶向干預奠定了堅實的科學基礎(chǔ)。

上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院消化科周澄蓓副研究員、房靜遠院士和深圳華大基因覃友文博士為通訊作者。深圳華大基因覃友文博士、仁濟醫(yī)院張雅暄醫(yī)師（現(xiàn)任職北京中日友好醫(yī)院）和深圳華大基因劉莉萍博士為該論文共同第一作者。該成果獲得了多項國家自然科學基金、上海市“啟明星”、上海市“東方英才”等項目的支持。

參考文獻：

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3. https://www.pumch.cn/detail/42354.html
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