張則達等發(fā)現(xiàn)重構(gòu)腫瘤“生態(tài)系統(tǒng)”新路徑

實現(xiàn)從“靶向腫瘤細胞”到“重構(gòu)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)”的治療范式轉(zhuǎn)變

學者網(wǎng)訊（編輯/劉伶） 板凳要坐十年冷。時隔六年，張則達博士的一項研究成果再次引發(fā)國際腫瘤界關(guān)注。2026年3月30日，國際著名期刊Cell發(fā)表來自Memorial Sloan Kettering Cancer Center研究團隊最新研究A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy，提出了一種針對實體瘤的新型CAR-T細胞治療策略（圖1）。

該研究由華人學者（中山大學學子）、留美博士后研究員張則達作為第一作者，聯(lián)合Sloan Kettering Cancer Center癌癥生物學與遺傳學項目主任、美國三院院士Scott Lowe教授以及Columbia University細胞治療中心主任、CAR T細胞治療領(lǐng)域奠基人之一Michel Sadelain完成，研究得到多個臨床與轉(zhuǎn)化團隊支持。據(jù)悉，美國紐約紀念斯隆－凱特琳癌癥中心已為該成果申請專利。

值得關(guān)注的是，這一癌癥細胞治療領(lǐng)域的研究成果，是張則達博士作為第一作者繼2020年在Cancer Cell上發(fā)表Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes

AntiandrogenResistance in Prostate Cancer，發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤耐藥性“生存信號”以及作為共同第一作者發(fā)表CHD1-Loss confers AR targeted therapy resistance via promoting cancer heterogeneity and lineage plasticity，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)調(diào)控因子缺失造成前列腺癌耐藥性的新機制后，在癌癥研究領(lǐng)域的又一重大發(fā)現(xiàn)。

一種“跨界”CAR-T：同時清除腫瘤與微環(huán)境

在過去十年中，CAR-T細胞療法徹底改變了血液腫瘤的治療格局，但在實體瘤中卻始終步履艱難。問題并不在于技術(shù)本身，而在于實體瘤的“復雜性”：腫瘤細胞高度異質(zhì)，缺乏統(tǒng)一靶點；同時，它們被一層由纖維化基質(zhì)和免疫抑制細胞構(gòu)成的“保護屏障”包裹，使得免疫細胞難以進入、難以發(fā)揮作用。如果說血液腫瘤是一場“精準打擊”，那么實體瘤更像是一座被層層防御包圍的堡壘。

那么，是否存在一種策略，可以同時瓦解這兩重障礙？

圖1. 實體瘤CAR-T治療面臨的雙重挑戰(zhàn)與研究策略概覽。實體瘤治療面臨抗原異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境屏障兩大核心障礙：一方面，腫瘤細胞缺乏統(tǒng)一靶點；另一方面，纖維化基質(zhì)與免疫抑制細胞共同構(gòu)建物理與功能屏障，限制T細胞浸潤與殺傷。本研究提出通過靶向uPAR，同時攻擊腫瘤細胞及其支持性微環(huán)境，以實現(xiàn)對實體瘤的系統(tǒng)性干預(yù)。

張則達等研究者的這一成果提出了一種新的路徑：不再僅靶向某一類細胞，而是靶向一種“危險的細胞狀態(tài)”。這一狀態(tài)由關(guān)鍵分子uPAR所標記。uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）是一種細胞表面蛋白，在正常組織中表達較低，但在腫瘤中卻被廣泛激活。更重要的是，它不僅出現(xiàn)在腫瘤細胞上，也存在于腫瘤周圍的支持性細胞中，包括成纖維細胞和免疫抑制性髓系細胞。這些細胞共同構(gòu)建了一個有利于腫瘤生長的“生態(tài)系統(tǒng)”（圖2）。因此，uPAR不僅是一個腫瘤標志物，更是一個腫瘤生態(tài)位的標記，這是其區(qū)別于傳統(tǒng)靶點的關(guān)鍵特征。

圖2. uPAR標記腫瘤及其支持性“生態(tài)系統(tǒng)”。uPAR標記的是一種動態(tài)的、具有高致瘤性的細胞狀態(tài)，而非單一細胞類型。這一特性使其成為理想的廣譜靶點，也為同時攻擊腫瘤與其“支持生態(tài)”提供了可能。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊設(shè)計了一類靶向uPAR的CAR-T細胞。與傳統(tǒng)CAR-T不同，這類工程化T細胞的作用不再局限于腫瘤細胞，而是同時攻擊：

• 表達uPAR的腫瘤細胞
• 表達uPAR的成纖維細胞
• 表達uPAR的免疫抑制性髓系細胞

換句話說，它們不僅“殺腫瘤”，還“拆地基”。在多種臨床前模型中，這一策略展現(xiàn)出強大的抗腫瘤能力：在卵巢癌模型中，可完全清除轉(zhuǎn)移灶，并形成長期免疫保護。手術(shù)后單次給藥即可清除殘留病灶；在肺癌、胰腺癌等多種實體瘤模型中亦表現(xiàn)出廣泛療效（圖3）。更重要的是，通過人源化小鼠模型的研究顯示，該策略在有效攻擊腫瘤的同時，對正常組織的影響相對有限。

圖3. uPAR CAR-T細胞在多種實體瘤模型中的抗腫瘤活性。uPAR靶向CAR-T細胞在多種臨床前模型中展現(xiàn)出顯著療效，包括清除卵巢癌轉(zhuǎn)移灶、抑制腫瘤復發(fā)，并在肺癌、胰腺癌等模型中表現(xiàn)出廣泛抗腫瘤活性。同時，在人源化小鼠模型中顯示出良好的安全性特征。

一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：治療本身可以“放大靶點”

該研究還揭示了一個重要現(xiàn)象：許多標準治療（如化療）可以誘導腫瘤細胞進入一種類似“衰老”的狀態(tài)，而這一狀態(tài)恰恰伴隨著uPAR表達的上調(diào)。 這意味著，治療不僅在直接殺傷腫瘤，還在重塑其可被免疫系統(tǒng)識別的狀態(tài)。當uPAR在細胞表面的密度增加時，CAR-T細胞的識別與殺傷能力也隨之增強。由此形成一種新的治療邏輯： 先通過治療“統(tǒng)一并放大靶點”，再利用CAR-T進行精準清除。 這一“誘導 + 清除”的策略，為解決實體瘤中的抗原異質(zhì)性問題提供了新的路徑。

為什么“生態(tài)系統(tǒng)”視角如此關(guān)鍵？

長期以來，腫瘤研究往往聚焦于癌細胞本身的突變與演化。但越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的進展并非孤立發(fā)生，而是依賴于周圍環(huán)境的協(xié)同作用——包括纖維化反應(yīng)、免疫抑制以及組織重塑等過程。也就是說，腫瘤更像是一個“組織級系統(tǒng)”，而非單一細胞群。uPAR的獨特之處在于，它同時存在于這一系統(tǒng)的多個關(guān)鍵組成部分中，使得一次靶向即可影響整個網(wǎng)絡(luò)。這也是該策略區(qū)別于傳統(tǒng)靶點的核心所在。

一個更廣泛的治療入口：超越腫瘤治療

有趣的是，uPAR所標記的細胞類型并不僅限于腫瘤。在纖維化、慢性炎癥以及組織退行性疾病中，也可以觀察到類似的細胞狀態(tài)。因此，靶向uPAR的策略，未來可能不僅限于癌癥治療，還可能拓展至：纖維化疾病，炎癥相關(guān)疾病，與衰老相關(guān)的組織修復異常疾病。

與此同時，uPAR還可以作為一種“可追蹤”的生物標志物：通過檢測血液中的suPAR水平，以及利用PET成像實現(xiàn)無創(chuàng)動態(tài)監(jiān)測 。

從“精準打擊”到“系統(tǒng)重構(gòu)”。CAR-T療法在血液腫瘤中的成功，很大程度上依賴于清晰且穩(wěn)定的靶點。而實體瘤的挑戰(zhàn)，則迫使人們重新思考一個更本質(zhì)的問題：我們究竟應(yīng)該靶向“哪一種細胞”，還是“哪一種狀態(tài)”？uPAR提供了一種新的答案。

通過將靶點從“細胞類型”轉(zhuǎn)向“細胞狀態(tài)”，并進一步延伸至整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，這項研究展示了一種可能的方向：不只是消滅腫瘤細胞，而是瓦解其賴以生存的結(jié)構(gòu)與環(huán)境。

該研究提出一種新的治療框架：從傳統(tǒng)靶向特定細胞類型，轉(zhuǎn)向靶向具有共同功能狀態(tài)的細胞群體，并進一步實現(xiàn)對整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的干預(yù)。通過同時作用于腫瘤細胞及其微環(huán)境，uPAR CAR-T策略有望實現(xiàn)更持久、更系統(tǒng)性的抗腫瘤效果。

圖5. 從靶向腫瘤細胞到重構(gòu)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的治療范式轉(zhuǎn)變。

本研究第一作者張則達2012年中山大學生命科學院畢業(yè)后，在北京生命科學研究所受教于北京生命科學研究所所長、美國國家科學院院士、中國科學院外籍院士王曉東博士，后赴美國紐約Memorial Sloan Kettering Cancer Center先后師從現(xiàn)代腫瘤靶向治療奠基人，拉斯克獎得主，人類腫瘤與病理學系主任Charles Sawyers以及該中心癌癥生物學與遺傳學項目主任，美國三院院士霍華德·休斯研究員Scott Lowe攻讀博士并從事博士后研究工作。先后獲得美國NCI F99/K00以及Damon Runyon Cancer Research Foundation等資助，從事腫瘤耐藥機制與譜系可塑性研究、細胞膜動態(tài)信號重塑及其治療應(yīng)用。在Cancer Cell、Cell、Nature、Science及Nature Communications等期刊發(fā)表多項研究成果。目前正聚焦慢性炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的交互界面研究。（全文完）