灣區(qū)時訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現廷 ）6月18日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣、鐘茜教授團隊在國際頂級期刊《自然》（Nature）發(fā)表了關于EB病毒（EBV）感染機制研究的突破性研究成果。在前期建立的EBV高效感染模型基礎上，該研究首次發(fā)現R9AP分子是EBV感染B淋巴細胞和上皮細胞的通用型關鍵受體，顛覆了B淋巴細胞和上皮細胞分別采用完全不同受體感染EBV的傳統認知，為深刻理解EBV感染機制和新型EBV高效疫苗靶標確認提供科學依據。
EBV是一種γ-皰疹病毒，與多種疾病相關，包括傳染性單核細胞增多癥、多發(fā)性硬化癥、慢性活動性EBV感染、自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡）以及多種腫瘤（如鼻咽癌、EBV相關性胃癌、NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴細胞和上皮細胞。雖然科學家早就發(fā)現了EBV感染B細胞的關鍵受體CD21（CR2）和HLA-Ⅱ，但EBV如何感染上皮細胞一直是個謎團。曾木圣教授團隊此前通過首創(chuàng)的EBV體外高效上皮細胞感染模型，已陸續(xù)發(fā)現多個EBV感染上皮細胞的關鍵受體（如介導黏附的NMHC-IIA、介導內化的NRP1及觸發(fā)膜融合的EphA2）。傳統觀點認為EBV利用截然不同的受體感染這兩類細胞。然而，gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主細胞所必需的，且針對gH/gL的中和抗體能同時阻斷EBV感染B細胞和上皮細胞，這提示可能存在一種通用型關鍵受體，但長期以來未被發(fā)現。
研究機制示意圖
曾木圣教授團隊利用早期建立的EBV高效感染鼻咽上皮細胞模型進行篩選，發(fā)現敲低R9AP顯著降低感染效率。進一步在多種上皮細胞和B淋巴細胞系中驗證，發(fā)現R9AP基因沉默/敲除、R9AP衍生肽或抗R9AP單抗均能顯著抑制EBV感染，而過表達R9AP則促進感染。這證明R9AP在EBV進入兩類主要宿主細胞過程中均起關鍵作用。解決了EBV領域長期存在的關鍵科學難題——“是否存在通用受體介導其感染主要宿主細胞”，徹底顛覆了“EBV感染B細胞與上皮細胞受體截然不同”的傳統認知。
研究結果表明，R9AP不僅存在于視網膜感光細胞（既往認知），也表達于外周血/扁桃體B細胞、多種上皮細胞及EBV相關腫瘤細胞中。既往認為R9AP的N端1-210氨基酸（1-210aa）僅定位于胞內，本研究通過預測及實驗證實，其N端亦可定位于細胞膜外，直接與EBV接觸介導感染，首次揭示了R9AP在細胞膜的雙向定位能力，拓展了對其生物學作用的理解。
通過免疫共沉淀及融合等實驗明確了R9AP與gH/gL復合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，為后續(xù)開發(fā)靶向該通路的高效、廣譜抗EBV藥物和疫苗提供了直接的分子靶標和堅實的病毒學基礎。研究還闡明了R9AP在兩類細胞中分別與已知的關鍵受體（B細胞中的HLA-Ⅱ和上皮細胞中的EphA2）協作，觸發(fā)相似的病毒膜融合過程，從而彌合了兩種細胞受體譜系的差異，揭示了高度統一的EBV感染核心機制，為理解這一核心過程提供了統一的理論框架。
中山大學腫瘤防治中心曾木圣教授、鐘茜教授為本文的共同通訊作者。李燕副主任醫(yī)師、張華副教授、孫聰博士及董曉東博士為本文的共同第一作者。研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重點項目等基金支持。
研究者簡介：
最后通訊作者：曾木圣
中山大學腫瘤防治中心副主任、副院長,“國際EB病毒及相關疾病研究協會”主席、中國抗癌協會腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會主委、廣東省腫瘤免疫與疫苗工程技術研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌國際會議主席。入選國家高層次人才、“南粵百杰”和第九屆國家衛(wèi)生健康突出貢獻中青年專家等。獲國家杰出青年科學基金、國家重點研發(fā)計劃2項及多項國自然重點項目。長期專注于EB病毒致癌機制與靶向干預研究，首次發(fā)現EB病毒感染上皮細胞受體，闡明EB病毒感染和致癌機制，建立EB病毒創(chuàng)新疫苗體系，研發(fā)出多個候選疫苗成果并簽署轉化協議，發(fā)現并鑒定上皮-免疫雙特征腫瘤細胞新亞型。以通訊或共同通訊作者在Nature, Nat Microbiol(x2), Cell Host & Microbe, Cell Res, Cancer Cell, Lancet DH, PNAS，J Clin Invest等國際主流期刊發(fā)表論文60多篇。以第一完成人分別獲國家自然科學二等獎(2023)，高等學?？茖W研究優(yōu)秀成果獎（2022）、廣東省自然科學獎(2018和2023)和中國抗癌協會科技獎一等獎。H指數73。
共同通訊作者：鐘茜
中山大學腫瘤防治中心教授，博士生導師，現任中國研究型醫(yī)院學會病毒腫瘤學專委會常委及青年委員會副主委。作為科研基金負責人分別承擔了慢病2030項目課題、科技部“863青年科學家”項目，多項國自然項目等，研究成果分別發(fā)表于Nature, Cell Host & Microbe, Cell res, Lancet Dig. Health, STTT, Nat Commun., Adv. Sci, Med., Cell Death Diff, Cell Rep Med, Genome Med., EBioMedicine, JITC, CCR, Cell Rep等雜志上。目前重點著眼于中國高發(fā)特色腫瘤如鼻咽癌，食管癌等，結合多組學鑒定與發(fā)現腫瘤標志物，研發(fā)新的檢測技術和探尋干預新策略。
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