灣區(qū)時(shí)訊（編輯/劉秀 通訊員/艾克拜爾·居買 周飛）銅死亡（Cuproptosis）作為近年來新發(fā)現(xiàn)的銅依賴程序性細(xì)胞死亡方式，已被證實(shí)與神經(jīng)退行性疾病等重大疾病的病理機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)。銅螯合劑可抑制銅死亡的發(fā)生，但銅死亡特異性抑制劑的研發(fā)仍處于探索初期。近期，中國科學(xué)院華南植物園戰(zhàn)略植物資源保育與利用團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)展開合作，從檸檬桉（Corymbia citriodora）果實(shí)中分離并鑒定了兩個(gè)具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的多環(huán)多甲基間苯三酚類化合物——Corymbinols A（1）和B（2a/2b）（圖1）。通過構(gòu)建elesclomol (ES)/CuCl₂誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞銅死亡模型，研究發(fā)現(xiàn)Corymbinol A在20 μM濃度下表現(xiàn)出一定的銅死亡抑制活性。

圖1. 檸檬桉（C. citriodora）果實(shí)中發(fā)現(xiàn)新穎骨架結(jié)構(gòu)化合物

圖2. Corymbinols A和B可能生源途徑（左），化合物1抑制銅死亡活性（右）

檸檬桉（C. citriodora）是桃金娘科傘房桉屬的一種高大喬木，其枝葉和樹脂已被廣泛用于提取具有抗菌和抗炎活性的成分。然而，長期以來，檸檬桉的果實(shí)并未受到化學(xué)研究的充分關(guān)注。本研究團(tuán)隊(duì)通過核磁共振（NMR）、電子圓二色光譜（ECD）及X射線單晶衍射技術(shù)，成功解析了corymbinols A和B的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。其中，corymbinol A具有前所未有的6/6/10/6/6五環(huán)骨架，該骨架由倍半萜單元（C₁₅）與雙β-三酮通過連續(xù)兩步雜Diels–Alder（HDA）環(huán)加成形成；corymbinol B為一對對映異構(gòu)的雙β-三酮-二氫查耳酮雜合物。銅與線粒體三羧酸循環(huán)中的酯化酶結(jié)合而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終導(dǎo)致細(xì)胞銅死亡。本研究通過銅離子載體elesclomol與Cu²⁺聯(lián)用構(gòu)建銅死亡誘導(dǎo)模型，旨在發(fā)現(xiàn)非銅螯合劑的銅死亡抑制劑。實(shí)驗(yàn)表明，corymbinol A在20 μM濃度下可部分逆轉(zhuǎn)由于Cu²⁺過度積累導(dǎo)致的肝母細(xì)胞瘤HepG2細(xì)胞的銅死亡。同時(shí)corymbinol A部分回復(fù)了銅死亡相關(guān)線粒體鐵硫簇蛋白ACO2和SDHB的表達(dá)水平。研究團(tuán)隊(duì)還提出了其生物合成路徑：桃金娘科植物中廣泛存在的β-三酮單體（leptospermone）經(jīng)還原、脫水生成關(guān)鍵中間體ii，該中間體分別與hedycaryol和2,4,6-三羥基二氫查爾酮發(fā)生HDA環(huán)加成反應(yīng)，從而形成了化合物corymbinol C（3）和4，化合物3和4進(jìn)一步與中間體ii發(fā)生HDA反應(yīng)，最終分別生成corymbinols A（1）和B（2）（圖2）。該研究不僅拓展了多環(huán)多甲基間苯三酚類化合物的化學(xué)多樣性，還為靶向銅死亡的藥物研發(fā)提供了全新的分子骨架。

相關(guān)研究成果以“Corymbinols A and B: Bis-β-triketone Conjugates of Sesquiterpene and Chalcone from the Fruit of Corymbia citriodora”為題發(fā)表于國際權(quán)威期刊Organic Letters（《有機(jī)化學(xué)通訊》）。中國科學(xué)院華南植物園李玉林博士后、中科院昆明植物研究所丁驍副研究員和段先樂碩士研究生為本文的共同第一作者。華南植物園邱聲祥研究員和中科院昆明植物研究所郝小江研究員為本文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院科技服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01245