開啟合成生物學(xué)理性設(shè)計之門

灣區(qū)時訊 近日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員劉陳立與中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙國屏在《自然綜述：生物工程》（Nature Reviews Bioengineering）上發(fā)表評述文章，提出了開拓“定量合成生物學(xué)”這一新范式，將解決合成生物學(xué)“理性設(shè)計”的瓶頸問題。

該文章通過總結(jié)三種合成生物學(xué)的設(shè)計范式，強調(diào)建立可定量預(yù)測生物系統(tǒng)的數(shù)理或AI模型，以推動合成生物學(xué)從“反復(fù)試錯”邁向精準預(yù)測，提高生物系統(tǒng)理性設(shè)計能力，加速生物制造與生物經(jīng)濟發(fā)展。

“反復(fù)試錯”的舊范式亟待新突破

合成生物學(xué)正成為推動下一代生物制造和生物經(jīng)濟發(fā)展的強大引擎。二十多年來，隨著DNA合成、基因編輯等技術(shù)的不斷革新，人們對于合成生物系統(tǒng)的構(gòu)建能力迅速提升，但設(shè)計能力仍然十分有限。

由于生物系統(tǒng)的復(fù)雜性，即使科學(xué)家們已經(jīng)了解各個生物元件的功能，但將其組合在一起所產(chǎn)生的生物系統(tǒng)，卻不一定會表現(xiàn)出預(yù)期的功能。

據(jù)了解，目前大部分合成生物系統(tǒng)的構(gòu)建主要依靠人工反復(fù)試錯，這種方法速度慢、效率低，極大地限制了合成生物學(xué)的發(fā)展。因此，合成生物學(xué)目前面臨的最大挑戰(zhàn)之一，就是如何提高理性設(shè)計的能力。

要理性設(shè)計具備特定功能的合成系統(tǒng)，關(guān)鍵在于深刻理解生物系統(tǒng)功能產(chǎn)生的原理，而這正是當前合成生物學(xué)研究極少觸及的深層次問題。為此，文章作者呼吁，合成生物學(xué)必須向新的高度上升，開啟理性設(shè)計的新篇章。

“定量+合成”，解決“理性設(shè)計”難題

作者提出，所謂理性設(shè)計，就是基于“預(yù)測”的設(shè)計。當把生物分子、基因、線路組合為合成生物系統(tǒng)時，如果能對其行為進行精確預(yù)測，就能預(yù)知如何構(gòu)建系統(tǒng)以獲得預(yù)期的功能，從而避免反復(fù)試錯。對此，作者總結(jié)出定量合成生物學(xué)三種理性設(shè)計的范式：

一是基于原理的設(shè)計。將生物系統(tǒng)抽象為數(shù)理模型，揭示生命功能產(chǎn)生的原理，然后根據(jù)原理設(shè)計合成生物系統(tǒng)。對于較為簡單的生物功能，科學(xué)家們已經(jīng)建立了成熟的理論模型，因此合成生物學(xué)早期的很多經(jīng)典工作便是采用這一范式。

二是“自下而上”的設(shè)計。對于更復(fù)雜的生命功能，往往難以建立理論模型。很多研究采用了“自下而上”的方式，通過“碰運氣”的方式，嘗試將元件用不同方式組裝，以期獲得生物學(xué)功能。在過去的合成生物學(xué)研究中，一旦得到有趣或者有用的功能，研究就算成功了。然而，進入定量合成生物學(xué)范式，研究才剛剛開始，當?shù)玫搅司哂刑囟üδ艿南到y(tǒng)，研究者就能利用它來理解背后的原理，從而用來指導(dǎo)設(shè)計新的系統(tǒng)。

三是人工智能輔助的設(shè)計。人工智能算法不需要理解生物系統(tǒng)內(nèi)部的工作原理，而是基于大數(shù)據(jù)，尋找元件與功能之間的隱藏規(guī)律，從而預(yù)測應(yīng)該如何設(shè)計元件以產(chǎn)生特定功能。這一范式依賴于海量的高質(zhì)量、標準化數(shù)據(jù)，因此，未來的合成生物學(xué)迫切需要自動化、高通量的設(shè)備平臺和標準化的實驗方法。

這三種設(shè)計范式都強調(diào)與定量分析方法的緊密結(jié)合，利用數(shù)理邏輯與定量關(guān)系對生物系統(tǒng)作出定量預(yù)測，為合成生物系統(tǒng)的理性設(shè)計提供依據(jù)?；诖耍髡咛岢?ldquo;定量合成生物學(xué)”作為合成生物學(xué)未來的發(fā)展方向。定量合成生物學(xué)吸納了定量生物學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)的思維與方法，通過建立可定量預(yù)測生物系統(tǒng)的數(shù)理或AI模型，能夠有效指導(dǎo)合成生物系統(tǒng)的設(shè)計與構(gòu)建，從而解決“理性設(shè)計”這一合成生物學(xué)的瓶頸問題。

三種理性設(shè)計范式 研究團隊供圖

“定量”熱潮掀起 推動領(lǐng)域發(fā)展

當前，生物制造正成為全球新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的戰(zhàn)略制高點之一，而合成生物學(xué)的發(fā)展為生物制造提供了最底層的技術(shù)支撐?！?ldquo;十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》中，明確將生物制造作為生物經(jīng)濟戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向。預(yù)計到2035年，合成生物學(xué)賦能應(yīng)用將占全球制造業(yè)產(chǎn)出的1/3以上，價值近30萬億美元。盡管我國合成生物產(chǎn)業(yè)起步相對較晚，但發(fā)展速度驚人，相關(guān)合成生物學(xué)市場估值已超百億。

“合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)雖然展現(xiàn)出巨大發(fā)展?jié)摿Γ速Y本的關(guān)注，但整體發(fā)展還處在一個早期階段。提升理性設(shè)計能力是當務(wù)之急，也是國際共識。”論文第一作者、深圳先進院羅楠副研究員表示。

2017年，深圳先進院設(shè)立了定量合成生物學(xué)研究中心，在國際上首次提出定量合成生物學(xué)這一交叉學(xué)科概念，該中心于2020年獲批中國科學(xué)院定量工程生物學(xué)創(chuàng)新交叉團隊和重點實驗室。2021年，我國召開定量合成生物學(xué)香山科學(xué)會議。2023年6月，深圳先進院獲批建設(shè)定量合成生物學(xué)重點實驗室（中國科學(xué)院）。在這個過程中，定量合成生物學(xué)這一新方向已逐步獲得國際同行的認可和關(guān)注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科學(xué)通報》《合成生物學(xué)》等國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊相繼出版“定量合成生物學(xué)”專輯；在2024年最新召開的合成生物學(xué)國際會議——合成、工程、進化和設(shè)計（SEED）會議上，特別設(shè)立了“建模和定量合成生物學(xué)”專題研討會；美國杜克大學(xué)和意大利TIGEM研究所等國際科研機構(gòu)也開始布局“定量合成生物學(xué)”方向。

此次評述文章的發(fā)表表明，由我國科學(xué)家提出的“定量合成生物學(xué)”學(xué)科方向已經(jīng)逐漸成為國際共識，展現(xiàn)出了蓬勃的生命力與廣闊的發(fā)展前景。

劉陳立表示，發(fā)展定量合成生物學(xué)，將推動合成生物學(xué)從定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和系統(tǒng)化的變革，從而使合成生物學(xué)不再僅僅作為一門工程技術(shù)性的學(xué)科，而是成為推動基礎(chǔ)生物科學(xué)的重要力量。

該研究中，劉陳立研究員和趙國屏院士為共同通訊作者，深圳先進院劉陳立課題組副研究員羅楠為論文第一作者。深圳先進院為該研究的第一單位。

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文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s44222-024-00224-y

通訊員/林一程

責(zé)任編輯/劉秀